Является ли редактирование генов ключом к улучшению психического здоровья?

ТТо, как депрессия проявляла себя у мышей в лаборатории психиатра и нейробиолога Эрика Нестлера, было навязчиво родственным. Когда их поместили в вольер с неизвестными мышами, они сидели в углу и не проявляли особого интереса. Когда им предложили угощение в виде сладкого напитка, они, казалось, почти ничего не заметили. А когда их бросили в воду, они не плавали, а просто лежали, дрейфуя.

Эти мыши подвергались «социальному стрессу поражения», что означает, что более старые и более крупные мыши неоднократно заявляли о своем доминировании над ними. Это протокол, разработанный для того, чтобы вызвать депрессию у мышей, но в лаборатории Нестлера он воздействовал на одних больше, чем на других: на тех, у кого в анамнезе были ранние травмы.

«Что ясно видно на этих моделях мышей и крыс, так это то, что некоторые из них, подвергшиеся стрессу в раннем возрасте, действительно проявляют большую восприимчивость к стрессу в более позднем возрасте», — говорит Нестлер из Медицинской школы Икана на горе Синай в Нью-Йорке.

Работа с эпигеномом может дать нам возможность физически сгладить шрамы прошлого.

Похоже, это справедливо и для людей. Причины до сих пор неясны, но появляется все больше доказательств того, что часть ответа лежит в эпигенетике — процессах, которые изменяют функцию наших генов без изменения генетического кода. Многие исследователи теперь считают, что детская травма биологически внедряется в наши тела, изменяет работу наших генов и подвергает риску наше психическое здоровье.

Если это мышление подтверждается, оно открывает двери для радикально новых методов лечения. Точно так же, как редактирование генов обещает новые методы лечения всего, от болезней сердца до рака, есть и те, кто считает, что изменение эпигенома может помочь нам обратить вспять ущерб, нанесенный травмой, — по сути, давая нам возможность физически сгладить шрамы прошлого..

АХотя иногда трудное детство может сделать людей более устойчивыми, «травма в раннем возрасте является самым сильным фактором риска для ряда психических состояний, особенно депрессии и тревоги», — говорит Нестлер. Одним из крупнейших исследований, подтверждающих это, была статья 2010 года, в которую вошли данные о более чем 50 000 взрослых из 21 страны.

Было обнаружено, что почти все виды детских травм — от смерти родителя до злоупотребления психоактивными веществами в семье — в значительной степени связаны с психическими заболеваниями во взрослом возрасте. Примечательно, что анализ показал, что если бы мы каким-то образом избавились от всех детских невзгод, мы бы увидели снижение диагнозов психического здоровья почти на треть.

Но чтобы понять биологические компоненты такой связи, нужны контролируемые эксперименты на животных. Именно в них исследователи увидели, как невзгоды в раннем возрасте приводят к эпигенетическим модификациям.

Такие модификации проще всего рассматривать как «метки» непосредственно на нашей ДНК или вокруг нее. По-разному они регулируют, насколько легко считываются определенные гены и вырабатываются ли белки, кодируемые генами, этот процесс называется экспрессией генов. «Метафора, которую иногда используют люди, — это музыкальное произведение», — говорит социальный и психиатрический эпидемиолог Эрин Данн из Гарвардского университета. «Композитор… может добавить определенные аннотации, чтобы выделить определенные вещи».

В экспериментах исследователи могут играть композиторов и изменять экспрессию генов, подвергая животных стрессу в раннем возрасте. Например, в одном исследовании Нестлер и его коллеги каждый день на несколько часов отделяли детенышей мыши от их матерей и обнаружили, что в результате несколько сотен генов изменили экспрессию в области мозга, связанной с депрессией. Именно у таких мышей чаще развивалась депрессия, когда их подвергали стрессовому протоколу социального поражения.

Проблема в том, что нет никакого способа воспроизвести это на людях. Было бы аморально подвергать детей травмам, и исследователям необходимо удалить мозговую ткань, чтобы проанализировать, какие эпигенетические изменения там произошли. Но, говорит нейробиолог Элизабет Биндер из Института психиатрии им. Макса Планка в Мюнхене: «Посмертные данные о мозге свидетельствуют о том, что мы можем видеть подобные вещи [у людей]».

Она имеет в виду исследование, посвященное изучению мозга людей, которые покончили с собой. Авторы обнаружили эпигенетические различия в генах, связанных со стрессом, между теми, кто подвергался жестокому обращению в детстве, и теми, кто этого не делал. Это хорошее доказательство, но для того, чтобы выяснить историю жестокого обращения с людьми, авторам пришлось расспросить родственников погибших, что не всегда может быть надежным, говорит Биндер.

Вместо этого исследователи хотят протестировать живых людей. Это означает поиск эпигенетических меток вне мозга, например, в слюне или крови. Хотя до сих пор неясно, насколько хорошо они отражают изменения в мозге, это лучшее, что есть у ученых, и оно действительно рассказывает убедительную историю — не только об эпигенетических шрамах, но и об экстремальных эволюционных стратегиях выживания.

АВсе более популярным способом изучения эпигенетических изменений у людей являются эпигенетические часы. Когда мы становимся старше, мы приобретаем определенные признаки, которые сильно коррелируют с возрастом, и поэтому ученые могут количественно определить наш «биологический возраст», глядя на то, сколько у нас их. Таким образом, они могут определить, стареем ли мы биологически быстрее или медленнее.

Недавно Биндер использовал первые в истории эпигенетические часы для детей в возрасте от трех до пяти лет, которые, как известно, подвергались жестокому обращению. Она обнаружила четкую закономерность: дети, с которыми жестоко обращались, у которых проявлялись признаки депрессии и беспокойства, были биологически почти на три месяца старше своих сверстников — много для их возраста. Чем хуже с ними обращались, тем старше они были.

На фоне таких исследований заманчиво думать, что ускоренное старение наносит исключительно вред. Но реальность, вероятно, сложнее, говорит психолог Дженнифер Самнер из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.

Она различает два вида травмы: угрозу и лишение. «Опыт угрозы — так что это возможность насилия, физического вреда — этот опыт, кажется, особенно связан с этими индикаторами ускоренного биологического старения», — говорит она. По ее словам, это также совпадает с ранним половым созреванием. Но в случае депривации, такой как пренебрежение, подростки достигают половой зрелости позже, и их биологический возраст не изменяется.

Если смотреть через довольно мрачную эволюционную призму, это имеет смысл. В угрожающей среде более быстрое взросление означает, что вы сможете быстрее размножаться, если ваша жизнь коротка. Но в неблагополучной среде с ограниченными ресурсами, говорит Самнер: «Попытки развиваться и воспроизводиться в то время могут быть не такими полезными».

Таким образом, некоторые изменения, вызванные травмой, могут быть частью эволюционной стратегии, которая ставит репродуктивное время выше благополучия. «Ускоренное старение на самом деле может улучшить репродуктивную способность, но в долгосрочной перспективе это может означать более неблагоприятные последствия для физического и психического здоровья», — говорит она.

Это кажется трудным делом для людей, стремящихся жить, а не просто размножаться, и поднимает вопрос: если эпигенетические изменения могут просто появиться, можем ли мы просто обратить их вспять?

ТКороткий ответ: ну, возможно. Ученые могут редактировать эпигеном, используя версию Crispr-Cas9, инновационного инструмента для редактирования генов, в котором фермент Cas9 деактивирован, поэтому он не может разрезать ДНК. «Это не то же самое, что вырезать ген и что-то вставить, — говорит Субхаш Панди, нейробиолог из Иллинойского университета в Чикаго. Вместо этого он просто находит нужную точку в геноме, а затем может удалить или добавить метку.

В исследовании, проведенном в прошлом году, Панди использовал эту эпигенетическую версию под названием Crispr-dCas9, чтобы отменить эпигенетические изменения, вызванные пьянством в подростковом возрасте у крыс. Его предыдущая работа связывала эту конкретную модификацию миндалевидного тела, центра страха мозга, с повышенной тревожностью и употреблением алкоголя у взрослых.

Крысы, которым вводили алкоголь в подростковом возрасте, были значительно более тревожными, чем трезвенники. Но когда Пандей обратил вспять вызванное алкоголем изменение, их тревога упала до нормального уровня. Это также работало наоборот; когда Панди ввел изменение крысам, которые не пили в подростковом возрасте, они, в свою очередь, забеспокоились.

До того, как эпигенетическое редактирование можно будет использовать у людей, предстоит пройти долгий путь, но Пандей считает, что «эпигеномное редактирование имеет большой потенциал для будущей терапии». По его словам, для любой новой терапии необходимо проработать такие особенности, как долгосрочная эффективность и безопасность.

Однако когда дело доходит до депрессии и тревожных расстройств, которые формируются множеством разных генов, Нестлер более нерешителен. «То, что вызывает депрессию у одного человека, вероятно, сильно отличается от того, что вызывает депрессию у другого», — говорит он. Это может затруднить поиск правильных тегов для реверсирования.

Крысам Панди также хирургически установили трубки, чтобы система Crispr (сокращение от «сгруппированных регулярно расположенных коротких палиндромных повторов») достигала их миндалевидного тела. Для большинства расстройств, говорит Нестлер: «Нам понадобится что-то, что намного проще для людей». Вместо Crispr одним из вариантов может быть эпигенетический препарат для удаления меток. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США уже одобрило некоторые лекарства против определенных видов рака. Хотя опасения по поводу побочных эффектов остаются, Нестлер говорит: «Мы также очень заинтересованы в их потенциале при депрессии».

Одругие считают, что наркотики и редактирование не должны затмевать самое замечательное в эпигенетике: ее способность реагировать на окружающую среду. «Это знаки, которые реагируют на наш жизненный опыт», — говорит Данн, цель которого — предотвратить депрессию, а не просто лечить ее. «Есть вещи, которые могут [сместить] риск для здоровья людей».

Другими словами, мы должны попытаться исправить травму детей до того, как им поставят диагноз во взрослом возрасте — не с помощью Crispr психического здоровья, а с помощью социальной поддержки и терапии. Вместо этого эпигенетика может играть роль биомаркера, чтобы отмечать детей в группе особого риска, говорит она.

Возможно, нам не нужна эпигенетика, чтобы сказать нам, что детям с травмой в анамнезе нужна помощь. Тем не менее, Данн говорит: «У нас с вами может быть один и тот же опыт с точки зрения невзгод, но биологически они влияют на нас по-разному». При ограниченных государственных бюджетах может быть полезно отделить действительно травмированных от стойких.

Она права в том, что не все, кто переживает травму, страдают одинаково; это проявляется даже у мышей Нестлера. Наиболее склонные к депрессии люди пережили травму в позднем детстве, в то время как те, кто получил травму в раннем возрасте и, возможно, имел больше времени на восстановление, проявили большую устойчивость.

Но если мы воспользуемся эпигенетическими препаратами и редактированием, то и здесь могут быть короткие пути. Нестлер недавно обнаружил сеть генов, регулирующих устойчивость, которая может быть усилена эпигенетически и может предложить новые мишени для лекарств у взрослых. «Большинство усилий в этой области на протяжении десятилетий были направлены на устранение негативных последствий стресса», — говорит он. «Можно также попытаться создать механизмы естественной устойчивости».

Очевидно, что не будет недостатка в тегах, с которыми можно возиться. Остается вопрос, готовы ли мы вкладывать в это свои мозги.