Бурый жир у человека — редактирование генов поможет бороться с диабетом

У животных, соблюдающих жирную диету, эта корректировка ДНК сделала их стройнее и здоровее. Новые данные показывают, что изменение ДНК мышей может изменить работу жировых клеток в их организме. А также может снизить прибавку в весе даже на жирной диете. Оно также является многообещающим средством лечения диабета у людей.

Люди относятся к числу млекопитающих, у которых есть «плохой» жир и «хороший» жир. Слишком много плохого белого типа, который накапливает энергию, приводит к ожирению. Бурый жир у человека сжигает энергию, помогая нам оставаться стройными. Ученые создали в лаборатории бурые жировые клетки человека и передали их мышам. Эти грызуны набирали меньше веса даже на жирной диете. Они также стали здоровее.

Ученые надеются, что такая стратегия может сделать то же самое с людьми.

Исследователь Аарон Сайпесс объясняет, как бурый жир сжигает калории, выделяя тепло.

Хорошо известно, что у младенцев и животных в спячке есть бурый жир. У мышей, например, он хранится между лопатками. Цвет этого жира обусловлен высоким кровотоком и множеством крошечных электростанций, известных как митохондрии. Низкие температуры превращают эти электростанции в бурый жир. Митохондрии преобразуют в тепло химическую энергию пищи и накопленный белый жир. Это помогает младенцам оставаться в тепле, а мелкие млекопитающие переживают холодные зимы.

В 2009 году исследователи показали, что у взрослых людей также есть бурый жир, который реагирует на низкие температуры. У взрослых также есть бежевый жир, разбросанный в белом жире. Бежевый жир не совсем белый или коричневый, а нечто среднее. При необходимости он становится коричневым, чтобы превратить больше калорий в тепло. Когда это больше не нужно, оно снова становится белым. Сколько коричневых и бежевых жирных клеток у людей — неизвестно, но намного меньше, чем у мышей. Количество сильно зависит от состава тела человека. Худые люди, как правило, имеют более активный коричневый и бежевый жир, чем люди с ожирением.

У людей есть три типа жировых клеток. Бурый жир сжигает энергию, но у взрослых людей его не так много, как у младенцев. Белый жир сохраняет энергию. Бежевый жир разбросан внутри белого жира. Активированный бежевый жир ведет себя как бурый жир и помогает нам оставаться стройными.

Ученые задавались вопросом, можно ли лечить ожирение, превращая белый жир в коричневый, отмечает Ю-Хуа Цзэн. Она молекулярный биолог в Гарвардской медицинской школы в Бостоне, штат Массачусетс.

Ее команда сделала исследование на мышах. Группа разместила его результаты 26 августа в Science Translational Medicine.

Пластические хирурги из команды Ценг извлекали из шеи пациентов клетки, которые станут жировыми. В лаборатории эта ткань превращается в белый и бурый жир. Чтобы белый жир вел себя как бурый жир, исследователи использовали технологию, известную как CRISPR-Cas9.

CRISPR часто используется для замены одних генетических строительных блоков другими. Вместо этого команда Ценг использовала технологию, чтобы вставить молекулярный переключатель в ДНК белых жировых клеток. Этот переключатель включил ген под названием UCP1. В буром жире этот ген заставляет митохондрии выделять тепло.

Вставленный переключатель увеличивал почти в 20 раз количество белка, производимого геном UCP1. Этот дополнительный белок превратил белые жировые клетки в клетки, которые исследователи называют смешанными. Затем они трансплантировали клетки мышам. (Предварительно, они отключили иммунную систему. В противном случае иммунные клетки мыши атаковали бы чужеродные клетки человек).

Ген UCP1 активен (красный цвет) в клетках, созданных исследователями в лаборатории. Обычно этот ген активен только в коричневых жировых клетках. Митохондрии клеток преобразуются для нагрева химической энергии, содержащейся в пище и накопленном жире.

Одна группа мышей с нормальным весом ела жирную пищу в течение двух недель до трансплантации и в течение четырех недель после нее. Вторая группа мышей уже страдала ожирением.

Каждая группа мышей состояла из трех групп. Одна группа получила смешанные клетки. Вторая группа получала белые жировые клетки, а третья — коричневые жировые клетки. Все эти клетки были получены от одного и того же человека-донора.

В конце исследования исследователи взвесили каждую мышь. Тучные мыши, которым давали смешанные или коричневые клетки, теперь весили на 20 процентов больше. Животные с ожирением, которым давали дополнительные белые жировые клетки, весили на 30 процентов больше. (У нормальных мышей разница в массе тела между тремя группами была меньше, чем у мышей с ожирением.)

Цвет показывает уровни активности гена UCP1 (синий: низкий, красный: высокий). Молекулярный переключатель усилил активность этого гена у мышей, которым вводили смешанные или коричневые жировые клетки. Ген оставался неактивным у мышей, получавших белые жировые клетки.

Исследователи также измерили, сколько сахара в крови или глюкозы потребляли разные клетки. «К нашему удивлению, больше всего глюкозы потребляли не трансплантированные смешанные клетки» — говорит Ценг. «Это был бурый жир, который уже был у мышей».

Ценг был взволнован, увидев это. Это означает, что смешанные клетки взаимодействуют с существующим бурым жиром. Пересаженные клетки испускали химические сигналы. И те сказали, что собственные ткани мыши потребляют больше сахара в крови. Эти изменения сделали мышей более здоровыми.

Бурый жир у человека может помочь бороться с диабетом?

Ценг надеется, что это новаторское использование технологии CRISPR однажды поможет людям с ожирением и диабетом. Она может представить, как врачи удаляют жировые клетки пациента и редактируют его ДНК. Затем врачи возвращали клетки этому человеку (не вызывая иммунной атаки). По ее словам, это было бы «почти как пробудить собственные жировые клетки, чтобы ускорить метаболизм глюкозы». Под метаболизмом глюкозы она подразумевает усвоение и использование организмом сахара в крови. Этот процесс больше не работает нормально при диабете.

На данный момент исследователи ищут какие-либо побочные эффекты. «Мы не знаем, безопасно ли для взрослых иметь столько же коричневого жира, как и у младенцев» — отмечает ван Маркен Лихтенбельт.

Сильвия Корвера — молекулярный биолог Медицинской школы Массачусетского университета в Вустере. В 2016 году ее группа использовала химический метод, чтобы избавиться от человеческого бежевого жира. Это также улучшило усвоение глюкозы у мышей. Но до исследования Ценга было неясно, вызывает ли это преимущество только повышенная активность гена UCP1. По словам Корвера, показать это здесь — большой шаг вперед.

Корвера сейчас проверяет свой подход на обезьянах. У тучных обезьян и людей диабет развивается примерно одинаково. Если метод работает на обезьянах, следующим будет его тестирование на людях.

«Современные лекарства не у всех пациентов контролируют диабет достаточно хорошо» — говорит Корвера. «Я думаю, что скоро это может стать феноменально новым лечением».